Desde pequeno, Takashi Natsume via sua capacidade de enxergar youkai como uma verdadeira maldição. Agora, já no ensino médio, Natsume conseguiu cicatrizar suas antigas feridas e criar laços indestrutíveis tanto com humanos quanto com youkai. As novas amizades de Natsume, incluindo a parceria com seu guardião espiritual Madara, apelidado carinhosamente de "Nyanko-sensei", estão frequentemente entrelaçadas à sua missão de devolver os nomes dos espíritos anotados no Livro dos Amigos, um legado deixado por sua falecida avó Reiko. Enquanto youkai ainda mais incríveis procuram por ele, Natsume percebe que ainda tem um montão pra aprender sobre o mundo ao seu redor.