Takashi Natsume continua ajudando espíritos enquanto guarda o Livro de Amigos, herdado de sua avó Reiko. Ao lado de Nyanko-sensei e de seus amigos humanos e youkai, ele enfrenta novos casos envolvendo memórias, arrependimentos e laços frágeis entre mundos diferentes. Conforme devolve nomes e resolve conflitos, Natsume amadurece e reflete sobre solidão, aceitação e o significado de pertencer a algum lugar.