A humanidade vive a bordo da gigantesca nave Sidonia após a destruição da Terra por criaturas alienígenas chamadas Gauna. Nagate Tanikaze, um jovem criado nas profundezas da nave, torna se piloto de mecha e passa a defender o que resta da espécie humana. Enquanto enfrenta batalhas espaciais brutais, ele descobre segredos sobre Sidonia, sobre sua própria origem e sobre a verdadeira natureza dos Gauna, em meio a conflitos políticos e dilemas éticos.
