Potemayo é uma comédia leve em que Sunao Moriyama encontra uma estranha criatura fofa que surge de sua geladeira e passa a viver com ele. Batizada de Potemayo, ela não fala muito, mas expressa emoções de forma exagerada e causa situações caóticas na escola e em casa. Logo aparece outra criatura chamada Guchuko, mais agressiva e silenciosa, criando contraste e ainda mais confusão. O anime acompanha o cotidiano desses personagens em esquetes curtas cheias de humor absurdo, momentos fofos e interações peculiares entre humanos e seres misteriosos.