Em Toaru Kagaku no Railgun S, Mikoto Misaka investiga o sombrio Projeto Sisters, que usa seu DNA para criar clones destinados a experimentos mortais com o Level 6 Shift. Determinada a impedir o massacre, ela enfrenta organizações secretas e poderosos espers em Academy City. Enquanto carrega o peso da culpa, Mikoto conta com o apoio de suas amigas Kuroko, Uiharu e Saten. A história explora sacrifício, ética científica e amizade em meio a batalhas intensas e conspirações que ameaçam o equilíbrio da cidade.