Blood-C segue a história de Saya Kisaragi, uma aparentemente normal estudante do ensino médio que vive com seu pai em um templo. Durante o dia, ela vive a vida de uma estudante comum, mas à noite, ela se transforma em uma caçadora de monstros conhecida como Elder Bairns. Saya possui uma personalidade gentil, mas quando é hora de lutar, ela se torna uma guerreira implacável. À medida que a história se desenrola, segredos sobre sua verdadeira identidade e o mundo ao seu redor começam a ser revelados, mergulhando Saya em uma trama cheia de mistérios e perigos.