Hourou Musuko acompanha a vida de Shuichi Nitori e Yoshino Takatsuki, dois amigos de infância que questionam sua identidade de gênero durante a adolescência. Enquanto Shuichi, garoto trans, deseja viver como menina, Yoshino, garota trans, deseja viver como menino. Juntos, eles enfrentam inseguranças, preconceitos e descobertas, tentando entender seus sentimentos e encontrar aceitação em família, na escola e entre amigos. A história aborda com sensibilidade temas como crescimento pessoal, amizade, amor e o desafio de ser fiel a si mesmo em um mundo que nem sempre compreende diferenças.