FLCL acompanha Naota, um garoto entediado de uma cidade pacata, cuja vida muda quando Haruko, uma mulher excêntrica em uma Vespa, aparece de repente. Após ser atingido por sua guitarra, estranhas criaturas começam a sair da cabeça de Naota. Em meio a batalhas surreais, rock alto e situações absurdas, ele tenta entender seus sentimentos, amadurecer e descobrir o verdadeiro objetivo de Haruko, enquanto a realidade ao seu redor se torna cada vez mais caótica e imprevisível.