Rescue Me! acompanha Masayuki, um estudante do ensino médio que vê sua vida virar de cabeça para baixo quando sua amiga de infância Sayaka passa a morar em sua casa. Filha de um bombeiro rigoroso, ela é cheia de energia e causa diversas situações embaraçosas e cômicas no dia a dia. Entre mal entendidos, momentos constrangedores e um clima romântico crescente, Masayuki precisa lidar com seus sentimentos e com a convivência intensa com Sayaka enquanto tenta manter uma rotina escolar minimamente normal.